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骨关节炎（OA）是最常见的肌肉骨骼疾病之一，其发病率在20世纪中期以来逐步上升，其原因是复杂多样的。与过去相比，目前饮食结构的改变（低纤维饮食并富含大量的糖分及饱和脂肪酸）以及运动量的减少，肥胖人数增多均是OA的危险因素。
越来越多的学者认为肠道微生物（Gutmicrobiota，GMB）失调（无论是组成还是功能的改变）可直接导致代谢综合征并使机体处于慢性炎症状态，而这恰是许多骨肌系统疾病、尤其是OA发病的重要因素。大多数情况下，GMB仅代表了当前环境条件下的代谢情况，与OA发病机制以及表型之间的联系尚不明确。考虑到OA给人类带来的身心痛苦与经济负担，欧洲骨质疏松和骨关节炎临床及经济学协会（ESCEO）结合现有文献，通过以下3个方面阐述GBM与OA的相关性，旨在提醒广大学者们重视GMB在OA的发生发展及转归中起在作用：（1）GMB与目前许多公认的OA危险因素相互作用；（2）部分研究支持GMB与OA的相关性；（3）在OA的治疗过程中需考虑到药物与GMB之间的相互作用。
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GMB与OA危险因素的相关性
1、年龄与炎症：部分研究指出GMB的成分与年龄密切相关，青年、中老年以及百岁老人的GMB有明显差异。条件性促炎细菌——一种广泛存在于成年人肠道、与全身慢性炎症密切相关的微生物，在百岁老人肠道则鲜有表达，或者说含量明显减少。此类现象可能与长寿老人的生活方式和饮食习惯密切相关。
2、性别与雌激素：绝境后妇女的OA患病率升高与雌激素水平有关。雌激素的锐减提升了痛觉的敏感性，从而诱发了OA的临床症状。雌激素与GMB的相互作用已在性腺功能减退小鼠模型上得到了验证。研究提示雌激素缺乏可导致肠道屏障功能丧失，从而引起内毒素血症及骨丢失，而在无菌小鼠中雌激素的减少则无上述反应，更不会出现骨质流失，最后将肠道微生物重新引入无菌小鼠体内又复制除了雌激素缺乏引起的上述反应。该研究结果有力的证实了雌激素缺乏可能通过肠道微生态诱发炎症。
3、肥胖：肥胖与OA的关系已无需过多赘述，其不仅增加膝关节机械载荷，还促进全身性的炎性反应。小鼠体内GMB改变会导致代谢综合症从而破坏关节软骨，而服用抗菌药物可有效地延缓上述现象。优化肥胖小鼠体内的GMB可减轻膝关节炎症、保护关节软骨。这些数据表明，GMB紊乱可能导致关节负荷改变，并诱发软骨及软骨下骨的OA样改变。
GMB与OA的发病亦可能与其介导微生物分子转移到体循环有关。脂多糖主要是由胃肠道微生物群产生，从肠道迁移至循环系统引发低度炎症，并与代谢性内毒素血症相关。在肥胖患者中观察到的代谢性内毒素血症亦可能是肥胖与非负重关节OA致病的原因。
4、饮食：饮食习惯可改变GMB的结构和功能。其中高脂饮食可导致小鼠GMB失调，提升体内脂多糖含量的同时还可导致大鼠的膝关节软骨损伤。饮食中增加益生元纤维可减少血清内毒素含量，调整微生物的结构。这也再次说明肥胖相关的代谢失调与GMB失调与代谢性OA密切相关。一项纵向分析表明，地中海饮食（植物性食物为主，食物的加工程度低，烹饪主要采用植物油，食物总脂肪含量低）依从性与膝OA的症状成反比，但对影像学无明显影响，作者推测可能与地中海饮食中特定的抗炎物质有关。
5、机械负荷与运动：规律的体育运动，尤其是非负重运动似乎对OA既有预防作用，也有治疗作用。而高强度的、负重状态下的运动则会加速OA的进展。除了对软骨、软骨下骨的机械作用外，运动的类型、频率以及强度均可能用过干扰GMB调节机体代谢。运动可能是改变GMB成分、功能和代谢产物的独立因素。在小鼠内侧半月板失稳的模型中，无菌小鼠的OA表型较轻，这也提示肠道微生物失调与机械载荷共同影响着OA的进程。
02
探索GMB与OA的研究
1、观察性研究：目前一项来自英国、大样本的横断面队列研究指出OA与大量的GMB特征相关，其中特定的肠道微生物（豆状体）含量与OA以及RA的发生率成负相关。此外，在OA患者的关节滑液及组织样本中均发现了细菌核酸的存在，并且与RA患者样本中发现的细菌核酸不同。因此许多学者认为GMB可能参与了关节的病理生理改变。
2、干预性研究：目前相关的干预性研究相对较少且观察周期较短，一项观察例OA患者的研究中指出，与安慰剂对比，连续补充益生菌干酪乳杆菌6个月可有效改善膝关节功能（WOMAC评分）和疼痛（VAS评分），并且还降低了全身的炎症（CRP）。还有部分动物实验证实额外服用益生菌、益生元、丁酸盐可有效降低与OA相关的组织病理学改变，缓解全身的炎症情况。
03
OA治疗中药物与GMB的相互作用
目前已证实，GMB是药物代谢和生物利用度的关键决定因素，这表明特定的GMB成分可能会影响机体对OA药物的反应。
首先，用于缓解OA症状的药物会影响GMB，尤其是阿片类药物会改变GMB成分。同样的，质子泵抑制剂也可引起GMB的变化，可能与上、下消化道之间PH屏障改变有关。此外，GMB的改变还可影响体内对乙酰氨基酚的代谢及其肝毒性。
其次，硫酸氨基葡萄糖和硫酸软骨素这两种药物肠道吸收有限，主要由GMB参与利用。它们可能具有益生元特性，通过肠道微生物途径发挥其治疗作用。最近一篇Meta分析也指出补充上述药物可丰富肠道类杆菌属的种类，在调节肠道微生物群落的共生以及宿主健康中起到重要作用。硫酸软骨素对OA的作用也可能受到GMB成分的影响，尤其是其促炎或抗炎活性可能取决于特定共生益生菌的种类。研究认为硫酸软骨素的降解情况因人而异，这也可能是其治疗效果在不同个体中存在差异的部分原因。
最后，药物与GMB还存在更深层次的潜在联系。一项探索性的研究分析筛选了28类药物，以明确长期服用是否会影响膝关节的结构、引起关节疼痛。其中有4类药物可能会引起结构的改变，如雌激素抑制剂、ACEI、β受体阻滞剂以及甲状腺药物有延缓疾病进展的趋势。但这些药物具体通过何种途径作用，是混杂因素还是与OA发病相关的代谢途径相关还有待进一步探讨。值得注意的是，上述药物与GMB存在相互作用的代谢途径。有趣的是，有报道称GMB与上述4类药物有相同的代谢途径。
小
结
尽管目前鲜有针对GMB对OA作用的研究，但种种数据表面GMB与OA的危险因素、发病机制及药物治疗之前存在密切的联系。一些因素如遗传背景、性别、维生素D水平、年龄、生活状态包括体力劳动、饮食组成以及用药情况等仍需更加深入的探讨。此外，关于GMB与OA的潜在相互作用还有部分尚未解决的问题。OA患者中GMB的特征性数据尚不清楚，代谢性内毒素血症和其他微生物衍生代谢物与OA进展的关系还需更多影像学及临床方面的研究来加以证实。血清中脂多糖等炎症生物标志物的含量是否能够预测OA的发病以及病情的严重程度亦无定论。当然了，目前仍需要临床随机对照研究加以证实额外补充益生菌、纤维及丁酸等是否能够通过调整GMB途径改善OA。最终，OA的治疗将从症状管理转向针对发病机制的个体化干预。
内容翻译自：
Gutmicrobiotaandosteoarthritismanagement:AnexpertconsensusoftheEuropeansocietyforclinicalandeconomicaspectsofosteoporosis,osteoarthritisandmusculoskeletaldiseases[J].AgeingResearchReviews,,DOI：10./j.arr...
作者：董睿
审稿：何帮剑副主任
来源：浙江省骨坏死关节病诊治中心
