年，丹麦植物学家WilhelmJohannsen为遗传单位创造了一个特殊的名词，起初叫“泛生子-Pangene”，后为避免歧义改为“基因-Gene”。人类对遗传单位的认识在上世纪中叶得到迅猛发展，年艾佛里证明了DNA是遗传信息的携带者，年沃森/克里克共同发现DNA双螺旋结构，-年伯格等重组DNA技术，年代HowardMartinTemin发现基因突变可以通过病毒感染发生遗传，-年代基因克隆和扩增技术问世。迭代的科学发展，为上世纪90年代基因治疗大爆发奠定了基础。然而，年杰西.基辛格死于基因治疗，以及同时期临床研究中的继发白血病问题，使基因治疗一度跌入谷底。痛定思痛，从科学再出发，至目前为止，全球大约已批准14个基因治疗的产品。其中，西方批准的第一个基因治疗产品是Glybera治疗脂蛋白脂酶缺乏，可惜的是从年EMA获批直到年，仅一例患者使用。然而，随着CAR-T等产品被陆续批准，基因治疗王者归来，并被年《麻省理工科技评论》评为年度全球十大突破性技术。基因治疗将为认为提供一种前所未有的治疗手段，目前全球有超过项基因治疗临床项目在研，可以预计的是，未来10-20年内基因治疗一定会成为疾病的主要手段之一。基因治疗，是指把外源性的遗传物质转移到体内，修复异常基因达到治疗疾病的作用。因此，基因治疗需要：1.选择合适的靶细胞；2.合成核酸；3.采用何种方式转移。从目前情况看，靶细胞应选择体细胞（生殖细胞有伦理风险），通过病毒作为载体，携带遗传信息通过：1）体外方式转移到患者自身干细胞中（左图），或，2）直接注射长寿细胞（右图）。举例说明，取患者外周血干细胞扩增，选择合适的病毒作为载体，把目标基因（核酸）转入患者干细胞中（具有多向分化和再生能力），再回输体内，则可以发挥持久疗效。除了病毒作为载体，以CRISPR/Casp9和PRIME为代表的基因编辑技术让基因治疗更加精准和高效，且上述技术已开始进入临床阶段。目前取得重大进展的疾病大多为单基因缺陷病，例如地中海贫血/镰刀样贫血，血友病（很快），脊髓型肌萎缩，ROE65-相关视网膜营养不良，杜氏肌营养不良，ADA-联合免疫缺陷病等。预计不久的将来有更多的严重危害人类健康的疾病将被攻克，例如通过调节CCR5治愈HIV，纠正I型糖尿病致病基因，通过基因修饰控制甚至治愈绝大多数的恶性肿瘤。前几天在北京召开的腾讯科学WE大会上，CarlJune表示，未来5年内所有血液肿瘤都能被CAR-T细胞疗法治愈。能否实现不敢妄加评论。那，我们假设可以实现。未来，医生告诉血液肿瘤患者，你如果接受细胞基因治疗，大约70-80%可能被一次性治愈，价格和安全性与现有方案相似。那，现在的一线还是未来的一线么？科学技术的进步可能比我们想象的要快很多。回到年ASH，包括CAR-T在内的基因治疗已经成为绝对的热点，而中美则是主力。淋巴瘤：CD19作为淋巴瘤CAR-T治疗的靶点已经验证，疗效安全﹑生产﹑成本都有进一步提高的急迫要求。Celgene/Juno的JCAR（LisocabtageneMaraleucel，liso-cel，anti-CD19-CAR-T）公布一项针对难治复发侵袭性淋巴瘤（DLBCL等）的关键临床研究数据（Abstract）。Liso-cel在三个剂量水平给药，50×（DL1），×（DL2），×（DL3）共评估例接受治疗的患者（DL1=51，DL2=，DL3=41）。例患者有疗效数据，CR率为53%（95%CI，47-59%），ORR为73%，中位持续时间13.3个月；安全性方面，79%患者出现3级和以上的TEAEs（主要为血细胞减少），47%患者出现CRS（2%为3级及以上）或神经毒性（10%为3级及以上）。CRS大多出现在开始治疗后的5天，神经毒性则为9天。疗效ORR方面，Liso-cel的数据比Kymriah高20%左右，比Yescarta略好（非头对头研究）；而liso-cel最大亮点在于安全性，30%（神经毒性）和2%（3级和以上CRS）相比Yescarta的87%和13%明显降低。特别值得一提的是，25%的患者接受门诊liso-cel治疗，耐受性很好。Liso-cel的生产周期为24天，需要大幅提高生产效率。?Novartis的CD19-CAR-T产品Kymriah获批用于RR-DLBCL的治疗。在关键JULIET研究中，CAR-T的细胞属性与临床结局是否相关（Abstract），分析例个体化产品属性，中位T细胞转染效率（流式）为28%（5.3-63.2%），细胞属性与疗效和安全性无明显相关，这与个体化决定输入的CAR-T细胞数量有关。另外，中位CAR+CD4+/CD8+比率为3.7（0.26-65.3），与临床疗效无相关性。CAR-T细胞包含T细胞表型的变异性，1.中心记忆（CM）细胞为主要亚组细胞群；2.CAR-T细胞（共表达HLA-DR和CD38）被活化；3.未成熟T细胞数量与疗效无关。总体来说，CAR-T产品的属于与临床疗效和神经毒性无明显相关性，而活化CD4+的数量与高级别的CRS可能有关。Gilead的CD19-CAR-T产品Yescarta在ZUMA-1研究中，治疗RR-DLBCL的≥3级CRS和神经毒性分别为11%和32%。为改善毒性反应，ZUMA研究增加了一组（组4）患者，假设早期使用糖皮质激素可以有效（Abstract）。组4共入组41例晚期患者（63%为DLBCL），相比ZUMA-1研究的其他别组，组4中有更多患者早期使用激素和tocilizumab进行预防（73%和76%vs.27%和43%）。研究结果，组4发生≥3级CRS和神经毒性有明显下降，分别为2%和17%。疗效等其他指标没有明显差异。CD19-CAR-T作为DLBCL的治疗靶点，已被多次证明。然而，由于CD19丢失或PDL1的上调等原因，一些原本有效的患者会继发治疗失败。为克服治疗失败这一问题，研究人员尝试双靶点CAR-T靶向CD19和CD22（AUTO3），联合三次PD-1单抗（Pembrolizumab）治疗晚期DLBCL（Abstract）。研究（Abstract）入组24例患者，11例已接受治疗（其中7例联合Pem），无AUTO3治疗相关死亡和DLT发生。≥3级AE主要为血细胞减少和消化道症状，27%出现1级CRS，1例出现神经毒性。在这项双靶点CAR-T的临床研究中，安全性良好未发生严重CRS，且高剂量组获得50%（2/4）的CR率，是否可以验证假设需要更多规模的样本和更长时间的随访。多发性骨髓瘤BCMA作为骨髓瘤的治疗靶点已被反复验证，存在的问题包括长期疗效和安全性数据，减少复发延长有效时间，优化规范性生产并大幅降低成本。JJ与南京传奇共同开发的BCMA-CAR-T（JNJ-或LCAR-B38M）报道CARTITUDE-1研究结果（Abstract），在美国开展的Ib期临床研究，共入组25例RRMM患者，中位年龄61岁，接受中位5轮前期治疗失败，88%患者对PI，IMiD和anti-CD38均失败，中位治疗CAR-T细胞数为0.73xCAR+细胞/kg。常见AE包括CRS（88%，其中绝大部分为1-2级，发生1例5级）和血细胞减少。CRS大约发生在输注后中位7天（持续4天），91%和27%发生CRS患者使用Tocilizumab和激素处理。3例患者出现神经毒性（1级=2，3级=1）。21例患者进行疗效评价，ORR为91%其中包括4例sCR，2例CR，7例VGPR和6例PR。在15例有治疗后骨髓样本的患者中，10例获得10-5水平的MRD阴性，2例10-4水平的MRD阴性。CARTITUDE-1研究与在中国开展的LEGEND-2研究结果基本一致。与此同时，LEGEND-2研究报道了LCAR-B38M治疗RRMM的长期随访数据（Abstract），57例患者接受治疗。CR为74%（42例），其中39例患者获得MRD阴性，疗效与肿瘤细胞基线BCMA的表达水平无关。常见AE包括发热（91%），CRS（90%）和血细胞减少等。在细胞回输4个月时，71%患者外周血中无法检出LCAR-B38M。BCMA-CAR-T治疗MM复发的主要原因之一是CAR-T细胞在体内的持久性。为提高CAR-T细胞在体内的生存时间，武汉团队（Abstract）开发一种全新的BCMA-CAR-T（CTA），这是一个由慢病毒作为载体，携带全人scFv的CAR信息，CD8a作为hinger。在一项早期包含16例RRMM患者的研究中，ORR为%，最快2周内获得治疗反应。而CRA的开发假设是其体内长寿性，12/16例患者在最后评估时仍可检出（中位随访天），其中一例患者体内CAR-T已存在超过天。为提高疗效，一项来自苏州和南京的CAR-T研究评估CD19-CAR-T和BCMA-CAR-T依次回输策略，治疗28例RRMM的更新数据（Abstract）。所有28例患者均为PI和IMiD治疗失败晚期MM患者，ORR为92.6%，其中PR及以上为88.9%（CR或sCR为40.7%，VGPR为29.6%），中位PFS为8个月，OS为16个月。文章提出，如何延长体内CAR-T细胞的寿命值得进一步探索。双靶点方面，来自中国武汉的（Abstract）报道，BCMA-CD38双CAR-T治疗难治RRMM，16例患者接受治疗，中位随访36周，14（87.5%）获得ORR其中8例sCR，2例VGPR，4例PR。14例患者获骨髓MRD，最长sCR持续51周，5/8例sCR患者保持治疗反应，中位PFS未达到。FCM和q-PCR检测患者体内CAR-T细胞数量，获得sCR患者的细胞高峰期在输注后的第二周，比其他患者出现的更早。CRISPR/Cas9基因编辑新技术的方面，一项包含3例患者的早期研究报道（Abstract49），使用表达NY-ESO-1TCR，并且使用CRISPR/Cas9基因编辑技术清除TCR和PD-1（NYCET）治疗肉瘤和晚期骨髓瘤患者。NYCE-T的理论假设前提是，1.NY-ESO-1是一种肿瘤睾丸抗原，在正常细胞中很少表达，主要表达在骨髓瘤细胞，黑色素瘤细胞和肉瘤细胞中。2.清除T细胞的内生性TCR可以增强NY-ESOTCR的表达，去除PD-1可以减少免疫逃逸。NYCET治疗了3例患者，耐受性良好，基因编辑的T细胞有向肿瘤定向转移的能力。急性淋巴细胞白血病（ALL）CD19-CAR-T治疗ALL已取得稳定的成功，鉴于安全性和可及性问题，目前的CAR-T均作为后期挽救性策略。但我相信，当疗效持久，安全性改善，价格大幅下降，生产效率提高等，不用等多少年CAR-T完全可能作为一线选择。但目前需要解决：如何延长CAR-T在体内的存活时间？如何寻找精准获益群体？如果改善安全性？CD19-CAR-T治疗难治复发性B细胞ALL可获得80-90%的CR，然而为何少部分患者无效呢？一项分析例中国患者（5家公司产品）的临床研究报道（Abstract），D30天时的CR率为90.6%，基本全部获得MRD阴性。经多因素分析，以下因素有更高可能不能获得CR：女性﹑骨髓原始细胞20%﹑TP53阳性﹑CD28共刺激域（vs.4-1BB）﹑轻度神经毒性。原因需要进一步分析。除了上述难治性患者外，仍有大约50%患者会丢失治疗反应（复发）。复发与CAR-T在体内消失有关，而CAR-T的消失又和基础骨髓中CD19抗原负荷低以及CAR-T回输后聚集有关。为验证这样的假设，西雅图研究人员使用episodic抗原暴露方式，用CD19t的T细胞作为APC（T-APC）活化CD19-CAR-T，使其在体内保持持久性。PLAT-03研究中（Abstract），14例患者接受T-APC治疗，8例存在低CD19抗原负荷，5例存在快速CAR-T聚集现象。T-APCs制作成功率为%，11例患者接受了回输，绝大部分患者在治疗63天仍然保持CAR-T活性。在延长CAR-T存活时间方面，一组英国研究人员采用CAR-41BBzCAR（fastoffrate），一种新的CAR-T方法，入组17例患者，结果参考下图（Abstract）。非肿瘤疾病的基因治疗基因治疗，方兴未艾。值得







































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