来源：现代遗传学教程

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血友病基因引发的家族悲剧

在位64年、创造了英国盛世的维多利亚女王曾在给大女儿的一封信中写道：“我无法想象在皇族出生的新鲜血液中掺杂有一点点小的瑕疵。正如你爸爸所说的，我们必须要有强盛的血统。”然而，让女王怎么也无法想到的是，这“小小的瑕疵”竟来自于女王自身，这便是她的血友病基因。

女王育有9个子女，子女们又诞下了37名孙辈，可以说是人丁兴旺。女王夫妇疼爱子女，亲自从德国、西班牙、希腊、挪威的王室和贵族中挑选最理想的对象与子女们联姻。不曾想到，这使得女王一人的血友病基因最终致使欧洲好几个王室数代人的患病和死亡。

维多利亚女王和丈夫孩子的画像

血友病的可怕在于出血倾向，不但身体一撞着什么就非常容易出血，而且出血之后血液极不容易凝固，往往血流不止，甚至死亡，还有会各种并发症如关节疼痛。血友病会从婴幼儿时起逐渐加重。

维多利亚家族中的首个患者是女王的第4个儿子，其还在婴儿时期，就多次被医生确诊为患有血友病，还伴有轻度癫痫。即使在时时刻刻的严加保护下，他还是在31岁时因不慎摔了一跤，膝关节受伤，次日便去世了。

维多利亚女王血友病遗传家系图

女王的女儿中又有两个是血友病基因的携带者，并把这种可怕的家族遗传病随着联姻带入了其他欧洲王室。在她们的后代中，患病的都是男性，有的受轻伤后血流不止、三四岁便夭折；有的肚脐处会无端自发出血、四肢轻轻碰到东西就会内出血，留下暗黑色的肿块；有的关节内出血，致使肢体极度疼痛甚至不能正常行动。

在当时，无论是多么富有经验的医生都无法诊治和阻止可怕的血友病在欧洲王室中蔓延，绝望的父母只能给皇子们套上沉重的铁支架，来防止碰撞。

02

血友病发现历史和遗传方式

自从年德国人斯考雷恩首次使用血友病(hemophilia)一词之后，人们一直试图探明该病的病因。年，美国医生凯斯·布林霍斯首次证实，血友病患者的凝血因子有缺陷。后来他把它称之为抗血友病因子，现在叫凝血因子VIII。年，来自纽约和牛津的研究人员又发现了一种新型血友病，是由凝血因子IX引起的。

现在，人们已经了解到血友病是由编码凝血因子VIII(coagulationfactorVIII,FVIII)和(或)凝血因子IX(coagulationfactorIX,FIX)的基因突变,所引起的一组X连锁隐性遗传性疾病[1]。这种遗传缺陷引起体内FVIII和(或)FIX的缺乏或者功能缺陷,从而导致体内凝血功能障碍,严重威胁患者的生命健康。

血友病的家系遗传图

血友病是X染色体隐性遗传病，具有血友病的外祖父将血友病基因传给母亲，使母亲变为血友病基因携带者，之后，母亲可将血友病基因传给儿子或女儿，只有儿子表现出病症。

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血友病的发病机理和类型

血友病本质上是一种出血障碍。凝血因子是血液中帮助血液凝结的物质，而血友病患者没有足够的凝血因子，因此，患者在手术或拔牙后出血的时间长，甚至流血不止。严重者甚至在没有受伤的情况下都会持续出血。关节、肌肉、大脑或其他内部器官的出血可导致严重的并发症。

正常人（上）和血友病患者（下）凝血情况对比

根据缺乏的凝血因子不同可将疾病分为甲型血友病（凝血因子VIII缺乏症）、乙型血友病（凝血因子IX缺乏症)及丙型血友病(凝血因子XI缺乏症)。前二者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。这三型血友病中，甲型和乙型血友病发病率较高，病情较重，同时也缺乏有效的治疗方法，因此一直是人们重点研究的遗传病[2]。

凝血因子VIII的二级结构

甲型血友病是最常见的类型，占血友病患者的80%到85%。患者凝血因子VIII活性不足，由FVIII基因突变引起，缺乏因子VIII可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。大多数患者都有严重的并发症，表现为大关节（如膝盖）的出血。

血友病患者常患有关节出血的并发症

乙型血友病是由凝血因子IX缺乏引起的，约占血友病患者的15%到20%。患者在儿童时期经常出血，但青春期后几乎没有出血问题。

容易淤青和流血不止的儿童

丙型血友病与前两种不同，为常染色体隐性疾病，且病情常常与因子水平无关。一些严重缺乏XI因子的患者没有出血倾向，反而是一些轻度缺乏XI因子的患者出血过多。这种不可预测性，使得血友病丙比另外两种类型更难控制[3]。

虽然血友病大多数是遗传性的，但约有30％的血友病患者没有家族病史。这种血友病被称为获得性血友病，是一种自身免疫病，此时人的免疫系统攻击血液中的凝血因子，主要攻击VIII因子[4]。获得性血友病与怀孕、自身免疫性疾病、癌症、多发性硬化有关。

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血友病目前的治疗方法

①凝血因子替代治疗

凝血因子替代治疗是目前血友病最有效的止血措施,治疗剂量需根据患者出血情况而确定。在许多发展中国家,由于经济条件的不足,血友病患者大多在发生出血后才受到替代治疗,这将导致大概率的关节畸形,严重影响生活质量,给社会及家庭也带来很大负担。

近年来,部分省市已经将血友病纳入门诊特殊病范围,其中，儿童患者也实行医疗保险,经过病毒灭活的FVIII制剂在全国范围内被医疗保险覆盖。最近,基因重组凝血因子产品也被部分省市纳入医疗保险报销范围,这些无疑有利于我国血友病患者的治疗。

“凝血因子替代治疗”示意图

目前，凝血因子替代治疗仍是主流的血友病治疗方法

然而，凝血因子替代治疗也有其缺点，其中最大的问题就是目前VIII凝血因子的有效期均较短，患者必需经常进行输注（最高达每周3次）[5]，这对患者的生活质量造成了不可忽视的影响。

②基因治疗

提到基因治疗，不能错过的是美国的BioMarin公司，它是第一家为甲型血友病开发基因疗法的公司，其候选产品BMN正在进行3期临床试验，已经获得美国FDA授予的孤儿药和突破性疗法认定，也已获得而欧盟PRIME资格。

BMN的机理是使用AAV5病毒载体将FVIII基因的功能性拷贝转移到患者体内。在名为GENEr8-1的1/2期临床试验中，使用高剂量注射处理的40名A型血友病患者的平均年出血率可被降低97%。此外，BMN表现出良好的耐受性，没有患者产生对外来凝血因子VIII的抑制剂，也没有患者退出临床试验[6]。

高剂量注射的在6例参与者的年出血率

图中给出了6例接受BMN试验的患者的年出血率均值（±SD）。年出血率计算如下：（出血发作次数÷计算周期内总天数）×.25。

此外，针对乙型血友病，Spark与辉瑞联合开发的基因疗法SPK-在治疗乙型血友病患者的1/2期临床试验中也表现出良好疗效，SPK-是一种创新的通过生物工程技术加工的腺病毒衣壳，可以表达凝血因子IX，产生内源性IX因子。结果显示，输注SPK-后，FIX活性水平范围在12周时为正常表达水平的14.3％至76.8％（平均为35.5％），并使年出血率降低了97％[7]。

SPK-载体输注前后52周的年化出血率比较

图中显示每个参与者的年出血率，图的左侧显示给药前的值，右侧显示输注后的值。观察到年出血率在每个参与者输注载体后明显减少（P=0.02）。

目前，血友病的治疗方式依然主要依赖于凝血因子替代治疗，这虽然能够在一定程度控制病情，但仍有出血风险，并且对患者有很大的经济负担。血友病的基因疗法的开发在各地都有进行，针对甲型和乙型血友病都已出现了相应的基因疗法，如果药物的安全性能得到确认，将有望得到上市批准。

当然，就像其他的遗传病一样，比起被动的治疗，避免生下血友病患儿更为重要，因此，婚检、产检等现代科技手段才是防止欧洲王室那样的悲剧发生的最便捷途径。

References

[1]SrivastavaA,BrewerAK,Mauser-BunschotenEP,KeyNS,KitchenS,LlinasA,LudlamCA,MahlanguJN,MulderK,PoonMC,StreetA.Guidelinesforthemanagementofhemophilia.Haemophilia,.19(1):p.e1-47.

[2]